什么是USP <645>，它为何重要？
USP <645>是美国药典 （USP）中的一个通则，提供了测量水电导率的程序。它为不同类型的制药用水确立了具体的测试方法和验收标准，涵盖纯净水（PW）、注射用水（WFI）、血液透析用水和其他无菌水。
电导率是衡量物质传输电荷能力的一个指标。在水质监测应用中，电导率由溶解的离子物质产生。在高度受控的制药用水系统中，电导率的变化通常表明存在污染，不过电导率也可以作为水的成分、化学性质和一致性的衡量标准。由于电导率的测量速度相对较快且操作简便，该参数长期以来在许多应用中受到管控，并被广泛用作水质变化的早期指标。
盐、溶解的二氧化碳（CO2）和高pH值会增加溶液中的离子含量，从而使电导率提高。该测量值的波动表明离子杂质的存在，并可反映其含量的高低，从而提供了有关样品中污染情况的数据。
USP <645>与USP <643>“总有机碳”相辅相成，后者详细规定了样品中有机碳的监测方法。通过将这两种关键的化学限值测试相结合，我们可以确定水净化系统是否得到了充分的控制。TOC和电导率提供的是非特异性的水质评估，这意味着它们不能识别具体的污染物种类，仅能对各类污染物进行整体性的检测。这两项测试量化了污染水平，从而指示可能存在的微生物滋生、清洁过程不彻底造成的残留物或其他杂质。
为了确保PW和WFI符合药典中有关质量控制（QC）的要求，电导率、TOC、内毒素和生物负载是必须监测的四个关键参数。
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电导率和TOC监测提供了必要的信息，以确认PW和WFI生产过程不产生工艺副产物。例如，虽然臭氧和电去离子（EDI）等预处理工艺虽能减少污染，但如果管理不当，它们本身也可能会引入污染物。相反，虽然反渗透和超滤等物理过程不会向水中添加物质，但监测可确保这些系统保持功能正常且有效。
谁会受到USP <645>的影响？
USP <645>会影响到生产制药级水或将制药级水用作原料的设施，以及仪器制造商。
受USP <645>影响的行业和部门包括：
- 制药和生物制药制造商
- 医疗器械制造商 原料制造商
- 研究开发设施和研究机构
- 合同测试和质量控制实验室
- 净水系统及仪器厂家
- 一些医疗保健和兽医设施
此外，服务于生命科学行业的工程设计顾问（EDC）和工程、采购和施工（EPC）承包商在开展使用点测试时，也应将这些法规纳入考量。
注意：此列表并非详尽无遗。
USP <645>概述以及I、II和III阶段测试
USP第645章中详述的测试方法采用一种复杂度逐步提高的分阶段过程。它们适用于在线和离线测试场景，并考虑到了样品容器适用性的确定。应该注意的是，所有样品都需要进行第1阶段测试，只有未达到第1阶段测试限值的样品才需要进行第2阶段和第3阶段测试。
对于制药商而言，在第1阶段电导率测试中符合USP <645>是最理想的状态。该阶段执行起来最简单，单份样品耗时也最短。实现第1阶段USP <645>测试的自动化可节省大量时间，并提高数据的完整性和安全性。目前，第2阶段和第3阶段测试尚无现成的自动化解决方案。
第1阶段的电导率限值范围为0°C时的0.6 μS/cm至100°C时的3.1 μS/cm，具体电导率要求以5°C为增量详细列出。如果测得的电导率超过表中数值，则必须进入第2阶段测试。
第2阶段电导率测试详细说明了温度调节、搅拌和观察等测试程序，以记录由于吸收大气中的二氧化碳而导致的电导率变化。如果电导率读数在每5分钟内的变化净值小于0.1 μS/cm，则记录该电导率数值。第2阶段的电导率限值为2.1 μS/cm。此阶段的电导率测量可将温度补偿至25°C。 如果超过此限值，则必须进入第3阶段测试。
第3阶段测试在第2阶段电导率测定完成后的5分钟内进行。加入氯化钾后，将样品温度保持在25±1°C。pH值测定精确到0.1个pH单位。电导率限值在测得的pH值下确定。与pH值相关的电导率限值范围为pH 5.0时的4.7 μS/cm至pH 7.0时的4.6 μS/cm，电导率要求以0.1 pH为增量详细列出。
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USP <645>取样方法
如上所述，USP <645>法规对于在线和离线（实验室）测试均适用。
USP <645>在线测试
在线测试使用带有集成电导池的仪器来测量样品。样品的收集和测试均自动完成，同时无缝记录数据，从而提供持续监控。这种方式仅适用于第1阶段测试。第2阶段和第3阶段测试不常进行，并且不属于在线测试。
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USP <645>的离线或台式测试
离线应用通常依赖于便携式仪表测试或实验室测试，由质量控制分析师采集样品以执行定期测量。该方式虽符合规范，但分析方法或仪器选择的选择会显著影响效率和数据完整性。
例如，当使用仪表和探头进行电导率测量时，分析人员需要手动采样并记录数据，这会增加发生转录错误的可能性并降低实验室效率。这些问题可以通过使用台式仪器来解决，这些仪器使用相同的样品瓶同时测试电导率和总有机碳 （TOC）。这种方法可以显著提高效率、改进数据完整性，并减少出错的机会。
USP <645>没有对工艺开发、测试地点、测试频率或仪器选择提出具体建议。这些选择应基于适用性、生产工艺和预期用途。
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USP <645>电导率验证和确认
该法规不限定仪器类型，但要求对所有方法进行电导池常数验证。此外，该通则没有明确规定验证频率或浓度水平，但为了确保合规性，定期验证是必须满足的强制性要求。
必须已确定电导池常数的精度在±2%以内，并且可以通过以下两种方法进行验证：
- 直接使用电导率已知或可溯源的溶液
- 将仪器读数与电导池常数已知或可溯源的电导率传感器进行比较，从而间接地进行验证
如需调整电导池常数，则应按照制造商的相关规程来进行，验证频率则根据传感器的设计特性来确定。
有几个因素会影响电导率的稳定性，其中大气中的CO2是主要的影响因素。在低电导率水平下，样品特别容易因CO2的吸收和解吸效应而发生误报，这可能会导致意外的测量偏差。相比之下，较高浓度的样品受溶解CO2的影响较大，但当使用电导率水平较高的参考材料时，药典规定的与标称值偏差±2%的验收标准更能反映仪器的实际性能。
电阻测量校准通过将电导率传感器电极替换为NIST可溯源精密电阻器（精度达到±0.1%）来提供额外的验证。使用可追踪电阻器测得的电导率与计算值之间的偏差必须在±0.1 μS/cm以内，这要求仪器在最低量程下保持至少0.1 μS/cm的分辨率。
系统验证通过比较用户系统和外部校准设备之间的电导率读数来确保系统性能正常。两组读数的偏差应控制在±5%以内，或满足基于水质风险等级和电导率范围的可接受误差标准，传感器的位置应确保能够在相同的温度和水质条件下测量同一样品。
许多必须遵守USP <645>的公司除了按照药典规定进行基本的电导池常数验证之外，还通过使用基于工艺能力的不同浓度和验收标准来实施方法适用性检查。这些额外的检查并非法规要求，但能让工厂更加确信仪器适用于特定方法。此类检查由工厂在强制性药典验证之外自愿开展，不应被视为药典评估的替代方法。
可否同时测试电导率和TOC？
同一样品瓶的电导率和TOC可以同时进行测试，但通常需要不同的分析方法和仪器。这两项测试是兼容的，并且在对同一样品进行测试时不会相互干扰。
如要使用同一容器同时进行第1阶段电导率和TOC测试，该容器必须对电导率和TOC均没有任何显著影响。此外，样品瓶必须最大限度地减少离子和有机污染，以符合USP <645>和USP <643>的要求。
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我们可为您提供支持以达到USP <645>标准
我们的专家可以就如何选择合适的仪器、应用适当的测试程序以及建立有效的SOP提供指导，以便满足文档记录和合规性方面的要求。
选择合适且合规的技术后，必须完成全面的仪器确认和方法验证，所得数据方可作为质量决策的依据。我们行业领先的专业技术确保为您提供全面的方法验证与部署策略支持。凭借数十年的专业经验，我们已对这些流程进行了优化完善，既能满足最严苛的法规要求，又可保持运营效率。
借助现代的效率提升技术，现在可以使用防止离子浸出和CO2污染的专用样品瓶对单个样品同时进行电导率和TOC的测试，以符合USP <645>和USP <643>的要求。与传统方法相比，这种方法增强了样品的完整性，同时缩短了分析时间。
此外，许多工厂已采用在线水质监测进行实时放行测试（RTRT），从而消除了手动取样的需要，并简化了质量控制流程。这种过程分析技术（PAT）的实施提供了对质量属性的即时测量，并能够在验证状态下展现出卓越的过程控制能力，尤其是在使用兼容的膜电导技术时。
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- Tony Saavedra，工商管理硕士
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工商管理硕士Tony Saavedra是Veolia公司Sievers分析仪产品线的生命科学产品经理，主要负责Sievers总有机碳（TOC）软件和仪器。Tony于2011年加入GE分析仪器Sievers产品线现场服务部门，之后负责领导北美技术服务团队，监督技术支持、工厂服务和翻新工艺运营。在加入Sievers产品部门之前，Tony曾在美国海军服役10年，负责监督飞行检查，并执行复杂电子雷达和通信套件的质量保证检查与维护。Tony拥有ECPI大学电子工程技术学士学位，以及科罗拉多州立大学MBA学位。
- Sydney Jannetta
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Sydney Jannetta是Veolia的营销经理，主要负责Sievers分析仪的相关业务。在过去的六年里，Sydney凭借在TOC和内毒素应用方面的专业知识，为Sievers仪器客户提供支持。她曾为制药商提供方法开发服务和可行性测试，并在20多场全国性会议上发表演讲。Sydney拥有北科罗拉多大学的化学学士学位。