使用这份向实时检测转变的路线图，实现对水质的更高效控制

制药业的发展越来越快，随着向分散式临床试验和精准医疗的转变，我们迎来了Pharma 4.0制药时代。制药业必须以更快的速度为患者提供积极的健康结果，同时还要具有同等或更高的准确性。此外，未来的生产设施需要具备灵活性，以适应不断变化的生产需求和过程分析技术（PAT），以确保对生产过程的控制。

质量依旧是限制制药企业生产和向市场投放治疗药物速度的一个因素，因为许多质量检测需要几天时间才能获得结果。在不影响质量标准或合规性的前提下提高速度需要对效率进行优化，同时继续减轻或消除风险。

制药用水的监测是一个有待改进的领域。制药厂的整个流程都会用到水，水既是最终产品和中间体的成分，同时也用于清洗等流程，因此必须对水中的杂质和污染进行检测，比如总有机碳（TOC）、电导率、内毒素和生物负载。因此，水检测的速度和频率对于有效的质量控制和生产至关重要。

实时检测（RTT）为制药企业提供了一条加速质量控制和提高效率的途径。结合了在线仪器的RTT能够将超纯水实时释放到生产中，避免了不必要的延误或产品损失。

多年来，在线仪器通过标准的安装、操作和性能鉴定（IQ、OQ和PQ）包支持过程监测和控制应用。如今，由于制药企业希望能够根据在线仪器的数据将水释放到生产中，解决方案供应商开始在RTT应用中开发和支持在线仪器，并提供额外的验证支持包，以符合有关RTT的规定ASTM E2656。目前，TOC和电导率测试可支持RTT，而有效且可行的在线技术出现在内毒素和生物负载检测中只是时间问题。一旦有了有效的在线内毒素和生物负载平台，支持这些质量属性的RTT验证包也将随之被开发出来。

不断增长的产品管道增加了有条件释放水带来的风险

随着制药商不断扩大业务以满足快速发展的需求，尤其是围绕新疗法的需求，他们需要优化研发和生产流程效率。然而，当制药质量控制团队进行水质测试时，通常需要等待一天到两周的时间才能得到结果，具体时间取决于测试类型。因此，许多制药公司做出了基于风险的决定，假设水能够通过必要的测试，通过有条件地将水投入生产来提高上市速度。通过收集足够的历史数据，制药公司在等待可接受的测试结果确认时接受了这种风险性。

但是，如果水没能通过测试，由此造成的延误可能会持续数天或数周，并造成数百万的损失。这是制药公司为优化生产正常时间而经常承担的预估风险。但是，它仍然威胁着公司的时间表和预算，并有可能导致相反的效果——延迟对患者健康的积极影响。

RTT能够直接解决这种风险，但是，如果公司希望实施RTT，必须遵循一个成熟的路线图，以确保当下和未来的成功。下文介绍了如何开始实施RTT。

实时检测路线图

多年来，通过与全球多家制药业客户的合作，Veolia水务技术与方案制定出了Sievers分析仪的RTT路线图，以确保成功实施。然而，制造商寻求的不仅仅是仪器的简化安装，他们还需要考虑到监管要求、数据管理和整个企业效率的完整解决方案。如下图所示，实时检测实践的整合可以分成五个阶段。

第一阶段：组织和定义。与任何由业务驱动的项目一样，公司必须确定项目需求并证明其合理性，了解RTT项目的投资回报率。在建立一个致力于项目成功的团队时，领导者应该确保该团队的多功能性，例如包含来自质量控制、过程控制、设施和验证的人员。

第二阶段：风险评估。无论公司是从基于实验室的工具还是其他在线工具过渡，评估当前的运营都将有助于确定新方向是否会带来更好的结果。此阶段包括选择技术和确定在线仪器将放置于水循环中的哪些位置。实施团队必须了解水循环沿线的哪个位置最能说明每个使用点的水质情况。这个位置通常是在水箱或水库的回水口附近，因为从理论上讲，这个位置的水已经穿过了水循环的每个部分，所接触的任何污染都能被检测出来。

第三阶段：实施/验证。此阶段不仅涉及实际实施，还涉及降低过渡风险。该阶段可分解为方法和过程验证。方法验证需要对新仪器进行验证，以用于监测和控制目的，通常包括安装、操作和性能鉴定。过程验证的第一步是方法转移，这是一种更有针对性的桥梁研究，对实验室仪器的性能加以记录并将其转移到在线仪器。此步骤根据美国药典 (USP) <1225>专论，从监管角度确定了新设备是否适合其预期用途。此外，解决方案提供商通常会提供系统适用性或准确性和精密度标准，从而将基于实验室的仪器结果与最新的在线仪器进行比较。过程验证的下一步是建立测量系统等效性，该步骤将根据美国材料与试验协会 (ASTM) E2656-16的监管要求进行。必须验证在线仪器的性能是否与实验室仪器相当或更好，这意味着在线仪器的测量值必须低于实验室测量值。过程验证的最后一步是使用点 (POU) 可比性研究，用于降低与使用单一仪器监测整个水循环相关的风险。

第四阶段：数据记录和处理。随着对数据完整性、安全性和传输的关注以及监管要求的加强，理想的情况是拥有能够处理并将数据传输到质量控制实验室的软件。基于实验室的实践要求在单个小瓶中收集一到五个数据点，而一次基于在线的水释放则会不断收集多个数据点。一些解决方案提供商将软件平台与在线工具相结合，以实时审查和验证签批在RTT应用中使用的连续生成数据。在此阶段，考虑到失败的测试会对操作造成影响并导致进一步调查，团队设置行动和警报限制也很重要。

第五阶段：维护。此阶段由多个部分组成，首先是坚持冗余性原则。例如，从基于实验室的操作过渡到在线仪器的制造商必须能够在出现故障时恢复到基于实验室的采样，并且有一套标准的操作程序来执行此操作。按照这个思路，他们还需要为在线仪器制定预防性维护计划，并以FDA指南为基础制定调查程序，以便在发现超标 (OOS) 结果时使用。

如何将此计划落实到位

RTT项目的时间表可以有很大差异。由于COVID-19的影响以及行业内的人才流动，RTT的实施成为了许多公司的高度优先事项。项目优先级更高的公司可望在短短三个月内完成这五个阶段，而优先级较低的项目则可能需要长达一年的时间。由于上述的大部分阶段是由团队推动的，因此，该团队必须充分了解他们是否有资源来完成整个RTT项目，或者确定第三方如何更好地协助提供解决方案。

Sievers分析仪团队正在努力为制药客户提供更多的RTT选项。例如，我们的软件平台DataShare Elite将来自所有仪器、实验室和在线的数据连接到一个集中位置，可方便、快速地访问测试结果。此外，我们的Sievers M500在设计时将RTT纳入了考量，在自动化采样的同时增强了TOC测试的数据完整性和安全性。

为了能更快地将挽救生命的治疗药物推向市场，现代制药公司必须在不断降低或消除风险的同时努力优化效率。在此了解Veolia如何帮助您的团队，将RTT纳入您不断扩展的过程分析技术组合。