简介：衡量标准、前提假设和监管风险谱系

在审计药典水质检测所需的数据时，根据GMP规范，仅仅数值合格是不够的。由EMA、COFEPRIS或其他监管机构协调的FDA检查或审计会更深入地进行挖掘。这些机构希望看到您真正理解检测数据，而不仅仅是满足最低要求。

在总有机碳（TOC）和无机碳（IC）检测中，超纯水（UPW）和注射用水（WFI）放行的分析方法可能决定了审计结果被划定为高风险还是低风险等级。简而言之，各种假设会将您置于监管风险谱系中的某个位置。只有直接证据才是站得住脚的。

GMP审计涵盖哪几个方面的仔细审查？

在GMP（良好生产规范）审计中，监管机构会仔细审查您的整个制造生态系统，以验证其是否符合严格的质量和安全标准。审计可能涵盖以下几个方面，即所谓的“GMP五大支柱”：

1. 规程和文件：标准操作程序（SOP）、批记录、审计追踪、数据完整性
2. 人员： 员工、培训记录、工艺理解和遵守情况
3. 场所：设施（包括环境控制和维护）、暖通空调、温控仓储、清洁卫生和虫害防治
4. 工艺：评估工艺验证，以确保制造方法能够始终如一地提供预期结果；查看变更控制和偏差/CAPA（纠正和预防措施）日志，以了解您如何调查和解决问题
5. 产品：材料成分、最终产品、检测和标签

制药用水水质检测仪器

超纯水和WFI系统无疑是全面审计的焦点，而用于测量水系统相关参数的分析仪器也会面临同等程度的严格审查。针对特定分析仪器的严格审查不可避免地会以测量方法和数据为重点。

在GMP审计的压力下，TOC测量技术的选择及其碳测量能力的潜在局限性可能会带来问题，特别是在由于缺乏碳特异性而难以对结果进行审计应答的情况下。了解不同类型的碳（有机碳与无机碳）之间的差异非常重要，需要在检查开始前提早加以考虑。

审计人员会通过详细询问有关数据收集方法以及结果的生成和记录方法的问题来评估实验室。下面的示例模拟了您在审计期间可能会被问及的问题。花一些时间认真回答这些问题。此练习将帮助您评估您当前的仪器和检测方法是否能产生审计人员所期望看到的可靠且经得起质疑的批记录。如果您现在发现了薄弱环节，可以在审计人员指出之前加以解决。

证明碳特异性

审计人员问题1：“您如何证明碳特异性？”

这个问题往往会在检查过程中造成紧张局面，这是可以理解的：测量实际碳含量和通过二次信号对碳含量进行估算，这两种方法之间存在着根本区别。

纯电导型传感器可测量样品中的总离子变化，但问题在于，这些传感器无法区分有机碳和无机离子（例如氯化物或硝酸盐）。当检查员要求提供碳特异性的证据时，电导率传感器只能提供一个假设，即样品中不存在干扰离子。这种假设会在您的数据追踪链条中留下关键缺口，并且这些假设在审计审查中往往经不起推敲。

分析仪器存在于监管风险谱系内的不同位置。在高风险的一端，仅电导型传感器会造成严重的审计漏洞。当审计人员质疑您的方法或数据时，这些传感器很难提供有效证据。在低风险的一端，符合审计要求的碳分析仪则完全是另一种情况。这些仪器提供了有据可依、可追溯的数据，可保护您的批记录并经得起监管审查。

设计用于在分析前分离CO₂形式的碳的仪器可实现准确的TOC测量。在检测之前将碳与离子进行物理分离，这使得特异性成为可证明的化学事实，而不仅仅是理论。这建立了从初始化学反应到最终电子记录的不间断的数据追踪链条。当审计人员询问您如何确定有碳存在时，您可以向其展示证据，而不仅仅是口头回应。

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无机碳测量

审计人员问题2：“无机碳是如何处理的？”

无机碳（IC）处理是深入质询的常见对象。当FDA或COFEPRIS检查员调查这一领域时，他们会寻找模糊不清之处。如果您的仪器推断出存在无机碳，您将不得不提供冗长的论证，而这种论证在严格的审查下可能会站不住脚。

让我们比较一下：

选择性碳分析，或称真正的碳分析

直接测量：无机碳被明确测量并独立报告，以形成清晰的数据追踪链条。

审计应答：提供数据支持的测量结果，从而最大限度地减少额外质询的必要性。

电导率传感器

间接推断：无机碳含量是根据总电导率推算出的，需要理论论证，而非数据支撑。

审计风险：检查员可能会调查假设的有效性，从而延长审计周期并提高风险。

选择性碳分析能够用一句话清晰而简洁地回答：

“我们通过专用的CO₂传感器直接测量无机碳并独立报告，无需借助数学假设或理论水化学模型。”

药典水质监测记录仪器

审计人员问题3：“这可以作为记录仪器吗？”

要成为“记录仪器”，分析仪必须不仅仅能够监测趋势；它必须满足最严格的验证要求（IQ/OQ/PQ）和实时测试（RTT），并严格遵守ALCOA+数据完整性原则。

这是许多公司都会忽视的一个关键问题：某些仪器制造商对在线实时检测和基于实验室的样品分析会采用完全不同的分析技术。例如，他们可能使用电导率传感器对水循环系统进行在线监测，但在质量控制实验室中则使用燃烧法分析仪。当同一样品因检测技术的不同而产生不同的结果时，您在审计过程中将会面临重大合规难题。

Veolia采取了不同的方法。我们的Sievers系统对于在线分析和实验室分析采用相同的膜电导率检测技术。这种技术的一致性消除了对同一样品应用不同检测方法时产生的分析变异性。无论您是在WFI循环系统中持续监测，还是在QC实验室中验证样品，所使用的都是同一种分析方法。

这为什么重要？在超标（OOS）调查期间，技术不匹配会造成严重的复杂情况。如果您的在线仪器使用的检测原理与实验室仪器不同，审计人员会要求您说明结果不一致的原因。这会使您处于一个高风险的复杂境地，需要对方法的差异进行论证，而不是讨论实际的样品质量。当两台仪器使用相同的技术时，从供水分配系统到QC实验室，您的数据将连贯统一且经得起推敲。

USP <1225> 药典方法验证

审计人员问题4：“您的USP <1225>特异性有何理论依据？”

根据有关分析程序开发和验证的法规USP <1225>，基于方法的特异性和基于论证的特异性之间的区别至关重要，这可能意味着您是顺利通过审计，还是面临技术质询。

电导率传感器依赖于基于论证的特异性。由于这类仪器无法隔离碳信号，因此只能依赖一个假设：水系统足够稳定，非碳离子不会产生干扰。在GMP环境中，这种理论上的、并非基于事实的理由是一种合规隐患。

Sievers M500和Sievers M9等TOC分析仪通过其测量方法本身实现特异性。通过使用透气膜，这些仪器仅允许CO₂到达检测器，并在检测开始之前排除干扰化合物。这意味着您无需向审计人员证明水化学假设的合理性。该技术在测量过程中就已消除了潜在的干扰。

预计可以达到USP <643>、UPS <1225>和USP <1226>的基线要求。然而，提供可通过实验证明的碳特异性信号才能实现真正的批次保护和审计就绪。

结论：通过有据可依的数据实现合规性

符合USP标准只是最低要求。能够基于USP标准提供有效的论证才是最终目标。

防止审计失败的主要防御措施是选择一种能够提供碳特异性检测和无懈可击的数据完整性的仪器。通过超越USP合规性的最低要求，您可以提供有数据支持的回答，而不是基于假设的陈述。

Sievers M500和Sievers M9等TOC分析仪满足以下监管标准，让您安心无忧：

• USP <643>、<1225>和<1226>
• FDA替代方法ASTM E2656-10
• 21 CFR Part 11和EU Annex 1：完整的ALCOA+数据完整性标准
• 可经得起FDA、EMA和COFEPRIS的检查

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作者：

Fergus Keenan

Fergus是由分析化学家转型的产品负责人，负责科学仪器的制造和商业化，工作内容涵盖应用、销售、营销和产品管理等领域。他之前曾在Thermo Fisher Scientific和Danaher旗下多家运营公司工作，并曾就职于一家位于丹佛的充满活力的质谱分析初创公司Exum Instruments。

Sydney Jannetta

是Veolia的营销经理，主要负责Sievers分析仪器产品线。凭借在总有机碳（TOC）和内毒素应用等方面的专业知识，Sydney在过去十年中持续为Sievers客户提供支持。她曾为多家制药商提供方法开发和可行性测试服务，并在20多场全国性会议上发表演讲。Sydney拥有北科罗拉多大学的化学理学士学位。

Lindsey Wohlman

是Veolia的营销专员，负责为Sievers系列分析仪器提供支持。她与工程师、科学家和产品专家密切合作，共同开发内容，将技术信息转化为面向B2B客户和利益相关者的实用见解。作为横跨技术、软件和制造领域的全栈数字营销人员所获得的经验使她深刻地认识到，清晰的沟通在推动理解和建立信任方面发挥了重要的作用。Lindsey拥有科罗拉多大学的两个文学学士学位。